阿尔茨海默病诊断治疗新风向

阿尔茨海默病（AD）近年来开始成为药物研发攻关热门，随着卫材和渤健公司的抗淀粉样蛋白药物Leqembi上市，以及礼来公司的donanemab有望在年内获批，AD药物生产线正在扩大。关于疾病诊断的配套措施和新机制开发方向也在同步探索中，今年6月，FDA批准了罗氏两项检测脑脊液中β-淀粉样蛋白和tau蛋白浓度的测试；7月底，Quest Diagnostics推出了据称是首个直接面向消费者的AD血液生物标志物测试。新机制探索方面，在肥胖症大放异彩的GLP-1受体激动剂被发现可以帮助减缓AD的进展。这些重要发现有望使AD诊疗迎来突破。

AD诊断挑战的一部分源于不同类型的痴呆症和神经疾病会产生认知障碍的重叠症状。阿尔茨海默病占痴呆症诊断的60%～80%，但其他类型包括额颞叶痴呆和血管性痴呆患者可能同时患有多种类型的痴呆症。病理上所发生的全部情况往往只能在患者死亡后才被发现，因此，对AD的诊断在很大程度上是在排除非AD引起的症状，获得准确的诊断可能需要数年时间。

在AD的有效疗法获得批准之前，很少需要生物标志物测试。但随着AD药物生产线扩大，检测这种疾病的测试的开发也正在加速。

为了助力诊断过程，许多研究人员将目光投向了生物标志物测试。这些研究主要集中在痴呆症患者大脑中聚集的两种蛋白质——淀粉样蛋白和tau蛋白。测试检查需要患者的脑脊液或血液，脑脊液样本需要腰椎穿刺才能取出，患者接受度较低。血液检查通常被视为AD诊断的下一步，这种非侵入性的生物标志物测试可以降低患者和提供者的成本。不过，低浓度的AD生物标志物和血浆中存在的可能干扰潜在分析的其他蛋白质，对这一努力提出了挑战。

尽管如此，罗氏诊断公司仍然将AD诊断测试推向了市场，其Elecsys CSFβ-淀粉样蛋白和磷酸化tau检测于2022年获得批准。今年6月，该公司的Elecsys CSFβ-淀粉样蛋白和总tau蛋白检测获得了FDA的批准。除了罗氏，Fujirebio Diagnostics的另一种CSF测试测量β-淀粉样蛋白于2022年获得了FDA的上市许可。

在诊断AD时，脑脊液测试与PET扫描具有相当的准确性。但基于血液的生物标志物测试在临床开发方面相对落后。例如，Quest Diagnostics在今年7月底获得批准的血液检测，虽然可以反映AD的风险，但尚未被正式确认为AD的检测方法，也未被Quest认可为一种诊断工具。C2N Diagnostics也在开发一种基于血液的AD测试，测量血浆tau蛋白和淀粉样蛋白浓度，该公司最近报告提及，第二代测试的precvityad2具有与CSF测试和PET扫描相当的诊断准确性。

随着Leqembi的全面批准，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在2023年7月提议增加PET扫描的覆盖范围，以检测这些淀粉样斑块，但额颞叶痴呆通常不涉及淀粉样斑块的积累，抗淀粉样蛋白疗法（如Leqembi）可能不会是有效的治疗方法。但AD协会仍然建议将血液检查与PET扫描结合使用，以确认大脑中淀粉样斑块的存在，并正式诊断患有AD的患者，从而使他们有资格接受Leqembi的治疗。

目前，生物标志物分析最普遍的用途是在临床试验中筛选患者和监测药物效果，或者与神经心理学评估和临床表现一起，作为更广泛的诊断评估的一部分。

最新研究再度将GLP-1受体激动剂推向热门，这类药物已被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症，在非酒精性脂肪性肝病、心血管疾病和成瘾等其他适应症也显示出潜力。最近的研究表明，它可能有助于治疗AD。

AD有时被称为3型糖尿病。2022年发表在《内分泌学前沿》（Frontiers in Endocrinology）的一篇综述文章认为，GLP-1受体激动剂已经显示出减少神经炎症和氧化应激（这是AD的公认因素）的能力，并在AD的动物模型中提供神经营养作用，但同时警告需要进一步的临床试验来验证。

2023年阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上的一份海报展示了一项此类试验的积极结果，Ⅱ期ELAD研究评估了诺和诺德的利拉鲁肽（liraglutide）治疗轻度至中度AD。这项研究的生物标志物分析表明，与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者在MRI体积和认知方面的下降速度较慢。

尽管传统的像利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）这样的药物不能进入脑内，因为这些药并不是为治疗脑部疾病而设计的，但这项研究证明了GLP-1受体激动剂可以帮助减缓AD的进展。目前可以进入大脑的药物分子已被设计出，这些分子还有第二种成分：一种葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP），这是一种与GLP-1“携手合作”的激素，Kariya公司预计在今年9月份开始第一阶段的试验。

将GLP-1作为治疗AD和其他脑部疾病的方法，最大的障碍其实是心理上的。部分从事老年痴呆症研究的人员专注于淀粉样蛋白，而对GLP-1一知半解；从事糖尿病领域的研究人员了解GLP-1的一切，却可能对大脑了解不深，这导致关于GLP-1受体激动剂用于AD的研究难以获得资金支持。

但若GLP-1治疗AD的这种机制在临床中继续得到证实，GLP-1药物将比抗淀粉样蛋白抗体更有优势，因为它们不需要像抗体那样进行静脉注射。

在验证性试验中，抗淀粉样蛋白药物Leqembi被证明可将轻度至中度AD的临床衰退减少27%，而donanemab可将早期症状性AD的衰退减少多达36%。研究人员希望GLP-1药物将是与抗淀粉样蛋白药物联合使用的“候选者”，因为它们的作用机制没有重叠，有机会达到更强的减缓甚至预防病症的作用。

编辑：陈丽娜

首发于《医药经济报》总第4529期