填补临床空白，国产口服胰岛素来了

近日，由中华医学会、中华医学会内分泌学分会主办，山东省医学会承办的中华医学会第二十次全国内分泌学学术会议（CSE）在青岛拉开帷幕。CSE会议期间，人胰岛素肠溶胶囊专题会议在中国工程院宁光院士的带领下展开了热烈的讨论。宁光院士表示：“人胰岛素肠溶胶囊的创新技术，让胰岛素口服成为现实，在中国3期临床研究中显示出安全且有效的降糖作用，受到了多方关注。”

图1 宁光院士发言

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任王卫庆教授在专题讲座中介绍，在皮下注射胰岛素临床实际应用过程中，具有以下局限性：

1. 长期外源性使用皮下胰岛素使全身胰岛素水平持续升高，导致体重增加风险[2，3]；短时间内胰岛素可能出现过高浓度而发生低血糖等不良反应[4]；
2. 糖尿病患者因担心害怕注射疼痛而导致胰岛素治疗启动延迟；且胰岛素治疗启动后，由于注射方式的不方便以及注射带来的各种不良反应，患者的依从性不理想[5]；

3. 因为注射胰岛素可能带来的一些负面影响，所以这些患者的糖化血红蛋白（HbA1c）达标率不理想[6]。

众所周知，由于胰岛素是由多个氨基酸合成的肽类物质，属于蛋白质类激素，分子量大、易被酶降解、渗透性低，经口服吸收进入靶器官发挥生理作用之前，需要闯过化学、酶、渗透三道屏障，即胃肠道内复杂多变的酸碱环境，消化系统包含的多种蛋白酶，以及在渗透环节中因肠道上皮细胞紧密排列产生的狭窄通道、与杯状细胞形成的黏膜屏障[7]。王卫庆教授表示：“一直以来，胰岛素的口服给药途径都是业界努力突破的瓶颈，也是糖尿病患者未被满足的临床需求。目前，天汇生物的人胰岛素肠溶胶囊是唯一一个突破多重困难，完成3期临床的口服胰岛素。”

图2 王卫庆教授发言

王卫庆教授认为：“现今使用胰岛素控制血糖，需要每天注射胰岛素，给患者生活带来诸多不便。长期注射给药方式影响了患者用药的依从性与治疗的连续性。除此之外，长期应用胰岛素注射剂可能出现体重增加、低血糖等风险，影响患者心血管等并发症结局。因此，对需要使用胰岛素的患者而言，人胰岛素肠溶胶囊通过口服给药途径，模拟生理性胰岛素分泌途径，重塑门脉-外周胰岛素浓度梯度，恢复肝脏在糖尿病管理中的核心地位，成为更合理的全新安全降糖方案，也是胰岛素制剂的一大重要突破。”

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在讨论环节中，多位专家就大家关注的临床问题，分享了对人胰岛素肠溶胶囊的独到见解。

1. 人胰岛素肠溶胶囊吸收后首先经过肝脏发挥降糖作用，其重要临床意义是什么?

秦贵军教授谈及：“肝脏在机体能量代谢调节中起着重要作用，是机体能量代谢平衡的重要器官，通过胰岛素/胰高糖素协调血糖稳定。空腹状况下，机体90%能量来自肝脏[8]，餐后情况下也有30%-40%的葡萄糖由肝脏摄取，相当于肌肉摄取的葡萄糖总量[9]。肝脏通过多种机制调节血糖稳定，其中主要通过胰岛素/胰高血糖素比例来维持稳定的血糖水平[10]。胰腺分泌的胰岛素首先经过肝脏[11]，肝脏快速胰岛素化的同时抑制了肝糖原的分解和输出，同时也抑制了胰高糖素的分泌[9]。经过肝脏首过效应后只有少部分胰岛素进入外周血，正常情况下肝脏和外周胰岛素浓度比是3-5比1[12]。”

2. 肝脏在血糖调节中有着重要作用，2型糖尿病（T2DM）患者脂肪肝发病高于普通人群，肝脏与胰岛素的相互作用是否在脂代谢中有着重要意义?

李延兵教授认为：“除糖代谢外，肝脏在调节脂代谢过程中也有关键地位。肝脏内脂代谢过程主要为合成和利用甘油三酯后与载脂蛋白结合形成极低密度脂蛋白（VLDL）再输出到外周供机体利用[13]。肝脏在调节脂代谢过程中，胰岛素信号通路激活及胰岛素在肝脏代谢过程中的癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CECAM1）复合物通过对脂肪合成酶的调节，可以起着平衡肝脏内脂肪代谢的作用。T2DM患者人胰岛功能受损造成内源性胰岛素分泌多种病理生理改变，包括胰岛分泌功能降低，生理节律改变等[14]，从而进一步影响胰岛素在肝脏发挥作用。”

3. 人胰岛素肠溶胶囊有着区别于外周给药途径的生理性优势，其着重于肝脏的作用机制能否带来其他获益?

余学锋教授表示：“T2DM患者人胰岛功能受损造成内源性胰岛素分泌的多种病理生理改变，包括胰岛分泌功能降低，生理节律改变等，进而影响浓度梯度而削弱了胰岛素在肝脏的降糖作用发挥[15]。注射型胰岛素无法模拟内源性胰岛素分泌途径，但人胰岛素肠溶胶囊吸收代谢过程与内源性胰岛素分泌途径相似，可模拟重建肝脏/外周胰岛素梯度[4]。在模拟餐后高血糖的环境下，通过外周输注胰岛素时，肌肉摄取的葡萄糖百分比是肝脏摄取的四倍，肌肉组织糖代谢负担大大加重，胰岛素口服给药，肝脏和肌肉组织糖代谢更均衡[16]。在前期的动物研究中显示人胰岛素肠溶胶囊可使非酒精性脂肪肝病（NAFLD）相关指标显著改善[16]；临床探索研究也显示，人胰岛素肠溶胶囊治疗后，MRI测量的肝脏脂肪含量下降了30%，同时肝酶水平也得到改善。”

图3 专家讨论

从左至右依次为：余学锋教授、李延兵教授、秦贵军教授

目前，人胰岛素肠溶胶囊已完成包括从1期到3期临床等多项临床研究，证据链逐渐完善。中国1期研究，在健康受试者中人胰岛素肠溶胶囊显示良好的安全性及耐受性[17]。

2b 期研究显示，随着时间延长，人胰岛素肠溶胶囊治疗后T2DM患者血糖降低明显，与安慰剂比较90天HbA1c显著降低[18]。

中国3期试验已完成，旨在口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM受试者中，评估人胰岛素肠溶胶囊治疗的有效性。宁光院士表示：“人胰岛素肠溶胶囊的适用人群主要为替换或联合一种、两种或三种口服药患者的当前用药方案，为抵触打针的患者带来全新治疗选择。人胰岛素肠溶胶囊的出现将给一线医生提供有力武器，推动临床变革，引领胰岛素治疗全新时代。人胰岛素肠溶胶囊是胰岛素制剂的一大颠覆性成果，历经多年研发原辅料全部国产化，是我国医药科技领域的里程碑。期待未来，人胰岛素肠溶胶囊能够惠及更多患者。”

人胰岛素肠溶胶囊可恢复门脉-外周胰岛素浓度梯度，重塑肝脏在降糖中的核心地位，同时改善肝脏糖脂代谢，带来临床额外获益。人胰岛素肠溶胶囊对于推动胰岛素治疗的临床变革具有里程碑式的意义，是国人的骄傲！