官方案例：这6种情况不宜按中等变更申报

转自：四川省食品药品审查评价及安全监测中心 

1、XX原料药，拟申请将醋氯芬酸酯化反应（最后一步反应）的反应溶剂由苯变更为环己烷（非结晶溶剂），上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

申请人提供的研究资料显示，变更前后原料药杂质谱和关键理化性质基本一致。申请人认为环己烷未参与该原料药合成反应，需进一步提供相应的支撑材料。申请人提交了上述研究资料后，若研究数据满足《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（试行）关于中等变更的相关要求，申请人可按照中等变更提交备案审查。  

2、XX中药品种拟将粉碎筛网孔径由“Φ12mm”变更为“Φ10mm”，提取设备由“提取罐”变更为“逆流提取设备”，提取工艺参数由“加水提取三次，第一次加7倍饮用水，煮沸3小时（以沸后计时）；第二、三次分别加入5倍饮用水，煮沸2小时”变更为“加17倍水提取6小时（以沸后计时）”，上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

XX中药品种提取设备由“提取罐”变更为“逆流提取设备”，设备原理发生变更，企业不能充分说明提取方式变更对物质基础的影响，应进行全面研究，评估是否影响药品安全性、有效性，建议该变更为重大变更，报CDE进行审批。  

3、xx注射剂红外鉴别标准描述由“本品的红外吸收光谱图应与对照品的图谱一致”变更为“本品在988cm-1、1053cm-1、1096cm-1、1202cm-1和1300cm-1波数处的特征吸收峰与对照品一致”，上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

该变更涉及质量标准限度变更，仅对指定波长吸收峰进行对比，不属于单纯文字修订，结合指导原则，属于放宽标准限度，建议应按重大变更报补充申请。  

4、XX中药胶囊拟申请将浸膏粉的干燥设备由“喷雾干燥机”变更为“带式干燥机”，干燥方式由“喷雾干燥”变更为“真空带式干燥”，干燥工作原理发生变更，上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

经组织专家进行沟通交流，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，初步认定上述变更属于中等变更。申请人除按指导原则进行研究外还应补充但不限于以下研究资料：（1）完善设备变更前后该品种指纹图谱和崩解时限的对比研究；（2）申请人目前提供的设备变更后试制样品批量较小，应积累更大批量的研究数据。申请人提交了上述研究资料后，若研究数据满足《已上市中药药学变更研究技术指导原则》（试行）关于中等变更的相关要求，申请人可按照中等变更提交备案审查。  

5、XX软胶囊生产场地变更，同时其处方、生产工艺发生关联变更，主要为配液工序原辅料加入的顺序与注册工艺不一致，且制胶、配液、压丸、洗丸、干燥、选丸工序的所有工艺参数均为新增，上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

与申报资料工艺参数对比，所有工艺参数均为新增，且配液操作步骤存在较大变化，建议按重大变更申报。  

6、XX无菌注射用粉末申请变更生产场地，伴随生产设备及部分工艺参数发生变更，主要为原料药铝桶灭菌、西林瓶清洗灭菌、胶塞清洗灭菌干燥、轧盖工序的设备变更，并对其部分工艺参数进行修订和细化。上述变更申请人提出拟按中等变更进行备案。  

沟通交流意见：  

企业在新增生产车间进行了3批商业化规模产品的工艺验证，开展了变更前后各3批产品的质量对比研究工作，包括工艺参数对比研究、中控项目和成品质量标准对比研究、生产工艺验证（包括原粉传递、西林瓶清洗灭菌、胶塞清洗灭菌、铝盖清洗灭菌、分装、轧盖、包装等工艺步骤及工艺参数）、成品质量及稳定性对比研究，相关研究结果符合要求。认为申请人可按中等变更报省局备案。  

7.XX注射液申请变更生产场地，企业在场地变更中同时发生药液配制工艺变更，场地变更前：采用一步稀配工艺，原料药溶解时温度80；中间产品（配液）pH控制在9.0-9.4。场地变更后：增加浓配工序，控制pH值在13-13.2范围；稀配步骤全程控制水温＜45℃，；中间产品（配液）pH控制在8.5-9.0。上述变更申请人提出拟按中等变更进行备案。  

沟通交流意见：  

经对企业提交的场地变更研究资料进行审查，场地变更后配液的操作步骤、溶解pH及温度等均发生较大变更，且该企业提供的变更前后三批质量对比及稳定性考察对比数据显示采用场地变更后工艺生产的三批验证样品有关物质均明显低于变更前工艺，结合已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》“因制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的生产过程控制方法变更，应按照重大变更进行申报”，认为企业评估为中等变更的依据不充分，应按重大变更进行申报。  

8、XX原料药变更生产场地，生产工艺、中间体内控标准、生产设备、批量发生关联变更，上述关联变更企业均评估为微小变更。  

沟通交流意见：  

经对企业提交的场地变更研究资料进行审查，本次场地变更关联的生产工艺变更，涉及提取粗品结晶前纯化、粗品结晶体系、粗品溶解溶剂、结晶溶剂的种类等发生变化，符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》变更原料药生产工艺重大变更情况“（3）变更最后一步反应及之后的生产工艺（如变更结晶溶剂种类等）”的描述，建议上述变更按重大变更申报。  

9、XX缓释片，拟申请将制剂规模在原批量26万片/批的基础上新增40万片/批，变更后的处方、生产工艺、生产设备、质量标准、原辅料种类和生产过程的质量控制均与变更前保持一致，上述变更申请人评估为中等变更。  

沟通交流意见：  

经组织专家进行沟通交流，认为该品种为渗透泵单室缓释片，其缓释机理由多重释药方式构成，处方组成、包衣工艺及激光打孔技术均会影响产品的释放度，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（试行）相关要求，建议申请人按重大变更向CDE申报。  

特别声明：本实例的发布基于目前的认知，随着科学监管和相关技术的发展，将持续修订完善相关内容。