CDE：两指导原则发布、即日起执行

 01  人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则

为规范和指导人源干细胞产品的药学研发、生产和注册，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，扫描二维码查看原文；

重点内容

本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的上市申请阶段的药学研究提供技术指导。  

干细胞产品的生物学活性是产品的关键质量属性，涉及产品质量、效能、批次间质量一致性、可比性研究和稳定性等方面的评价，对其研究需贯穿于临床前、早期临床、关键性临床和上市及上市后研究的整个生命周期。  

干细胞产品可能具有较高的成瘤性和致瘤性风险，相关的风险因素包括：

（1）  干细胞复杂的制备工艺、长时间的细胞传代和离体操作；（2）干细胞产品中可能残留未分化细胞、非预期分化细胞、恶性转化细胞、突变；

（3）细胞培养过程中的遗传和表观遗传变异/不稳定性；

（4）基因修饰可能引入的高风险基因元件以及基因/病毒载体插入所导致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。  

对于经过体外复杂操作的干细胞产品，以及多能干细胞衍生产品，建议结合细胞特性，在合适阶段对过程样品或终产品进行遗传和表观遗传的稳定性评估（如基因突变分析、去乙酰化检测等）。  

针对共性的风险因素，控制策略应该考虑以下方面：  

（1）生产环境方面，建立清场和隔离操作规范，并尽量采用连续、密闭式设备、设施，减少生产过程中的环境暴露环节。  

（2）原材料方面，持续进行供者材料和细胞库的资格鉴定及适用性评估，进行科学合理的供者筛选，并关注替代细胞库的再生产，做好细胞库和工艺中间品的稳定性研究。对其他原材料供应商进行评估、审核，对不得不用的人源/动物源原材料严格质控。  

（3）生产工艺和过程控制方面，建立完善的可追溯系统，同时关注生产过程中的细胞鉴别检测，做好上下游材料批号和标识管理，防止混淆和差错。加强对细胞库和未处理收获液的分析检测，在生产关键节点，对样品的有关检项，如无菌、内毒素、支原体、内外源病毒等均应符合要求。明确合理的过程控制指标和废弃指标，对工艺中间品进行检定或质量监测。  

（4）质量研究和质量控制方面，质量源于设计的理念（qualitybydesign）同样适用于干细胞产品，应尽早开展产品和工艺的表征，以及分析检测方法的开发，对产品进行全面的质量特性分析和数据收集，加强对产品关键质量属性的合理判估断，并结合适用可靠的分析方法制定全面有效的质量控制策略，确保产品质量稳定一致。由于这类产品往往难以精确表征，可通过加强原材料控制、过程控制和工艺中间品的检测来补充放行检测。在一些情况下，可以采用经过验证的快速、微量的新型放行检测方法辅助传统检测方法。进行规范的生产工艺开发、转移与验证。  

在开发过程中甚至上市后，常常发生原材料和工艺的变更，在前期有关工艺 与质量的关系的知识积累基础上，了解原材料和工艺的变更可能对产品质量的影 响，应针对变更开展系统的可比性研究，结合产品和工艺特点持续进行质量特性 研究，充分表征细胞形态、活性、遗传稳定性、成瘤性/致瘤性、细胞表型特征 (包括预期和非预期细胞群等)和生物学活性等，尤其关注影响产质量的干细胞特性检测（如适用）。  

（5）稳定性方面，采用代表性批次和样品开展研究，稳定性研究中设置敏感的指标，如细胞活率和生物学活性。积累多批次数据，了解产品质量的变化趋势，为产品标准和效期的制定，以及可比性评价等提供依据。  

原材料包括起始原材料（生产用细胞、生产辅助细胞、体外基因修饰系统等）和其他原材料（如培养基和细胞因子）。原材料的质量直接关系到终产品 的质量，在基于科学和基于风险的原则下进行风险评估和质量控制，应符合现行版《中国药典》“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”和“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及质量控制”的要求。

根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

 02  慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则

为指导慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物的科学研发和评价，提供可供参考的技术标准，药审中心组织制定了《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》，扫描二维码查看原文；

重点内容

根据治疗目标可以将CHB治疗新药分为长期治疗抑制病毒药物和有限疗程治疗药物。总体上由于CHB自然病程的异质性，建议进行随机、盲法、对照试验来确定疗效。

探索性临床试验的主要目的是收集新药短期或较长期抗HBV活性的数据并进行初步安全性观察，为疗效确证性试验设计中确定给药剂量和给药方案提供依据，并探索适用人群。

确证性临床试验主要终点的设定取决于新药的治疗目标，指标检测的方法学应经过验证，并统一在中心实验室进行检测。

评估疾病进展终点的试验可用于扩大适应症或扩展用药人群，但是在CHB病程到达晚期之前，事件发生率较低。因此对肝脏疾病进展的终点进行统计学意义上的严格评估可能具有挑战性。

根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。