中药监管科学的现状分析与思考

乔靖怡1,2 李汉伟1 田硕1 武香香1 张思森2 苗明三1

1. 河南中医药大学2. 河南中医药大学人民医院

中医药是中华文明的瑰宝，要深入发掘中医药宝库中的精华，充分发挥中医药的独特优势。当前国家把中医药发展上升为国家战略，中医药事业进入新的历史发展时期。药品监管科学是近十几年发展形成的前沿学科，受到广泛的关注[1]。中药监管科学发展与现实存在问题，需要理论创新、药物创新、技术创新、方法创新和应用创新[2]。中药的安全性评价循证于“临床-非临床-临床-上市后再评价”,其警戒也应贯穿于中药全生命周期[3]。本文以中药监管科学为出发点，就中药质量和安全性评价与监管中存在的问题，依据国家相关政策提出相应的监管建议，加强中药科学监管，以推动中医药事业的传承和发展。

1 中药监管科学的现状与任务

1.1 中药监管科学现状

近年来，药品监管科学的学科体系、学术体系和话语体系三方面已有大量研究。药品监管科学其核心是研发、评价和检定药品安全性有效性的新标准、新工具和新方法[4]。中药监管科学是药品监管科学的重要组成部分，也是中国的特色。2020年我国研究生教育会议决定新增“交叉学科”作为新的学科分类[5],而监管科学正属于此类。监管科学学科体系主要包括学科设置、师资队伍、人才培养、课程教育及评价机制等。学术体系主要包括学术思想、专业论著、研究方法、评价标准等要素和学术活动平台等辅助系统[6]。

中药监管科学的发展，必须牢牢依靠中药监管科学学科体系建设，为中药监管科学人才培养、成果转化应用提供有力保障。目前我国中药的监管科学尚处在初级发展阶段，应充分整合中药相关学科，促进多学科、跨学科交流。中药在我国历史悠久，有大量的研究数据和临床应用经验，为探索中药安全监管科学理论提供依据。此外，在学习和借鉴发达国家监管科学发展经验的基础上，应结合中药特点，大力推进中药监管科学理论探索和学术体系建设，从而提升我国中药监管科学的国际话语权。

1.2 中药监管科学任务

国家药品监督管理局为推动监管理念制度机制创新，启动了中国药品监管科学行动计划，其中包括了中药监管科学研究计划。其任务应包括建设中药监管研究基地，依托国内知名高等院校、科研机构，开展中药监管科学重点项目研究；研究和建立评估中药质量所需的方法和标准；以科学数据为基础，研究和建议起草中药相关法规和技术指导原则；开展中药监管科学学科的人才培养和培训，推进中药监管科学学科建设，培养中药监管科学领军人才。

2 发展中药监管科学实施中存在的问题

2.1 中药质量监管

目前虽然我国政府采取了有效措施进一步加强了中药监管，但中药在种植、生产、经营、流通和炮制中仍存在以下问题影响中药质量。

2.1.1 中药材种植管理不规范

首先是中药材种植的源头种子种苗质量和来源缺乏相应标准，进一步因缺乏规范化的种植方式使得中药的道地性疗效减弱，若过多使用农药等来缩短其生长周期，不仅影响中药的质量，还可能存在农药、重金属等残留物含量超标等问题。缺乏规范的中药材种植方式及后续药材长过程中的监督管理办法，不仅对药材种植有影响，对之后生产的各个环节都会造成不可逆的影响。

2.1.2 中药饮片生产经营和流通秩序不规范

存在非法加工和销售饮片现象，如未取得《药品生产企业许可证》的批发药品企业生产大量中药饮片，除了进行净选、切制等非法加工外，还出现掺假现象。由于缺乏统一、规范管理，使得正规的饮片生产企业受到冲击，进而降低中药饮片质量和管理标准。

2.1.3 中药的炮制加工标准和管理不规范

在中药的炮制加工方面，我国中药饮片执行的标准主要依据《中国药典》与《全国中药饮片炮制规范》及地方(省级)中药饮片炮制规范[7]。但由于各级炮制工艺判定的标准不尽相同，给中药饮片的监管带来了困难。即便有规范的药材种植管理，但依然会严重限制药材与中药质量和监管。此外中药炮制所出现的一些违规操作及使用成本低的成分替代应使用的辅料等现象，均会造成中药有效成分的丧失，严重者造成部分中药材毒性增加等不良后果。

2.2 中药安全性评价与监管

中药的安全性评价与监管是中药能否健康、持续发展的关键所在。中药监管科学除了表现在中药质量监管外，还包括系统规范的药理毒理学研究、中药新药临床研究及中药上市后的再评价。

2.2.1 药理毒理学研究

中药毒性在临床应用中时有发生随着中药的广泛应用，其毒性方面也受到关注。中药毒性主要包括肝毒性、肾毒性、心脏毒性和生殖毒性。中药毒性除了本身品种、质量、炮制等因素外，其应用中配伍、药证对应、剂量等也是引起毒性的主要因素。同时毒性中药也是临床治疗疾病的重要组成部分，但毒性中药的监管仍存在一些问题，如2020版《中国药典》对毒性中药只标出有毒、大毒、小毒及常用量，缺少有效成分、毒性成分、有效剂量及安全范围等系统数据，且毒性受产地、加工、炮制等因素影响，使毒性中药安全有效应用成为监管的难点。

动物毒理与临床毒性出现偏差随着我国药物非临床研究质量管理规范(GLP)实验室及现代科学技术的飞速发展，中药新药尤其是复方制剂非临床安全评价的技术和方法上均有了质的发展。当前的中药安全性评价中还存在诸多问题尚待解决，如中药毒性质量控制、物质基础、动物给药剂量、毒性机制及“毒-效”关系等关键问题。动物毒理实验有其局限性，往往在结果上证明了中药的疗效，但是这部分药物一旦到了临床，实际应用疗效并非如此，反之亦有。应考虑人体对某种中药产生毒性反应是因机体处于病理状态，正常动物的毒理如何反应疾病状态下药物的应用和毒性[8]。目前的中医证候模型研究存在一些不足，如造模方法和评价指标不统一等[9]。如何全面系统地开展中药及复方毒性评价是尚需解决的问题。

2.2.2 中药新药临床研究及中药上市后的再评价

中药临床研究及上市后再评价发现毒性中药临床研究方法是保证中药研究质量的关键，目前仍存在缺乏比较规范的中医诊断标准、试验设计和疗效评价指标及医疗行为和监管政策等问题。循证医学所涉及研究方法和结果评价，可用于目前上市中药的再评价。循证医学强调在最佳科学决策研究证据基础上建立医疗决策，但同时也要考虑基于患者的处理及临床技能、临床资料和临床经验，因此要有规范的管理和科学监管。中药临床研究设计的规范原则和技术指导原则的建立，需要在循证医学大原则指导下，探索和建立有关方法学，保证试验方案和评价结果的科学性、观察指标的客观化、证候的量化、辨病与辨证的统一、疗效及安全性评价[10]。中药新药获批上市后仍有可能存在安全问题，还需要开展更广泛用药人群的上市后安全性再评价及毒性机制研究[3]。此外，随着中医药对新冠肺炎防治力度的不断深入，中药的其他应用形式如中药配方颗粒作为传统中药饮片的补充，及中药注射剂在疫情期间发挥了重要作用，但由于受用药剂量、制备工艺等影响，其有效性和安全性还需进一步规范和再评价[11]。中药外用制剂也是中药特色之一，但由于外用用法用量、工艺、质量标准不完善等在临床上也出现有安全问题[12],在中药外用毒性早期预警方面尚无系统的规范研究。因此如何科学监管和运用循证医学知识服务中药临床研究，建立中药临床评价体系和风险管控及上市后中药再评价体系和监管工作有待探索。

3 中药科学监管未来发展的思考

发展中药监管科学首先要构建中药安全监管科学理论体系，包括中药安全监管科学学科体系、学术体系和话语体系，培养中药科学监管人才，研究和建立评估中药质量及安全应用的方法和标准，提升我国中药安全监管科学的国际话语权。我们认为与中药监管科学相关的建议主要有以下四个方面。

3.1 切实提高中药质量，完善中药质量检测标准

首先要规范中药材种植技术和监督管理办法。规范中药饮片的生产经营和流通秩序，加强中药饮片风险管理，并对中药材购买、饮片检验落实、标准炮制工艺执行、销售流向等多个环节进行监管，完善中药饮片防控机制。加强中药可追溯管理，建立一套全过程的中药质量追溯体系，提升中药材及饮片质量安全保障能力[13],以利于中药的监管。尽管当前《药典》《全国中药材炮制规范》和地方中药饮片炮制规范共同形成了中药饮片质量标准，但该标准是建立在中药有效成分研究基础上，而非建立在中医基础理论之上，不能完全反映中药饮片的实际质量状况[14]。因此，应从建立科学合理可行的中药饮片质量标准，制定统一的炮制规范及优化中药质量检测技术等方面以健全中药的质量标准体系。

3.2 加强中药安全性的基础研究

我国中药安全性的评价研究未能就中药及复方出现毒性的原因、成分之间相互作用及药代动力学研究进行规范化整理。应加强中药特别是有毒中药系统的基础研究和规范的非临床安全性评价，阐明包括中药及复方有毒成分及其减毒增效限量标准、药动学变化及作用机制研究，从而减少不良反应的发生。明晰毒性中药的毒性成分、有效成分及毒效关系有利于毒性中药的质量控制、炮制加工标准确立、新特殊饮片形成和毒性中药安全标准及检测体系的形成。鉴于中药“毒-效”物质的难以确定性及毒性机制的复杂性等，应在中医药理论的指导下，常采用毒理学和系统生物学方法对毒性中药进行毒性物质基础-毒性机制-增效减毒特点研究，从受体-药物代谢酶等角度探讨“毒-效”关系[15];建立“证候-疾病-蛋白靶标-生物通路”多层次网络探究证候不同靶点间作用机制，阐释“药-证对应”的生物学基础等，为临床安全用药提供科学依据。

3.3 强化毒性中药监管，建立有毒中药安全监管体系

中药炮制是影响中药饮片质量的关键因素，同时也是毒性中药增效减毒的有效措施，毒性中药饮片炮制标准及规范的建立与完善是提高毒性中药监管的重要举措。中药除以传统饮片应用外，目前还有配方颗粒、微粉中药、破壁饮片等应用形式。研制出有利于质量及毒效控制的毒性中药新型饮片，通过成分及毒效特点评价新型饮片与传统饮片的优劣，也是目前研究重点。笔者建议拟采用化学物质组学、网络药理学和系统生物学等方法，明确常见有毒中药毒性成分、有效成分、毒性靶标、疗效靶标、毒效关联特点，建立毒性评价模型，研究毒副反应早期预警机制，建立基于药效和毒理的有毒中药安全标准及检测体系。

3.4 完善中药安全监管科学理论体系，培养中药科学监管人才

开设中药监管科学相关专业，推动、发展和完善中药监管科学学科体系建设。积极组织全国高等院校、研究机构和专家学者的广泛参与，加强与监管部门、教育主管部门的沟通，加强学术交流与合作。应强化中医药高校校内实训基地，重视学生实践技能的培训，优化实训基地管理机制，实现培养中药专业人才知识与技能全面发展目标。整合高校、科研院所优质教学资源，培养更多优秀的具有中医药思维的中药监管科学人才，探索我国中药特色监管文化的技术和方法，提升我国中药监管科学的国际影响力。

4 结语

在新冠肺炎疫情期间中医药发挥了至关重要的作用，习近平总书记指出要充分发挥中医药的独特优势，推进中医药现代化，推动中医药走向世界，切实把中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用好。目前实现中药监管科学发展任重道远，重视和发展中药监管科学才能达到中药的科学监管。上述四个方面研究的建议，从中药的质量、安全性评价存在的问题及中药安全监管科学理论体系方面为中药的科学监管提供依据。开展中药安全综合评价、临床安全应用与关联特点研究，建立中药安全标准与检测体系。围绕有毒中药材(饮片)质量和安全控制需求，开展深入研究，促进科技成果转化，进一步提升检验检测水平，为中药材及饮片的监管提供全面系统的技术支撑。完善中药毒性风险预警数据库，优化风险标志指标，构建中药安全监管科学理论体系，培养中药监管科学人才，以此提高我国中药科学监管能力，为中药临床安全应用的监管提供参考。

声明：本文来源于中医药管理杂志. 2022,30(22)。