【研究】中药复方保健产品安全性评价体系的要素探讨

中药复方保健产品安全性评价体系的要素探讨

赵晋燕¹ ，胡宇驰² ，曹春然¹ ，郭洪祝¹

（1 北京市药品检验研究院，国家药品监督管理局创新药物安全研究与评价重点实验室，中药成分分析与 生物评价北京市重点实验室，北京 102206；2 北京市药品包装材料检验所，北京 100035）

2019年中共中央国务院发布《关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出强化中医药在疾病预防中的作用，结合实施健康中国行动，促进中医“治未病”健康工程升级。“治未病”一词首现于《黄帝内经》，其内涵包括：未病养生，防病于先；欲病救萌，防微杜渐；已病早治，防其传变；瘥后调摄，防其复发。“治未病”思想是中医学理论体系的重要组成部分，贯穿疾病的预防、诊疗、预后的全过程。中药复方保健产品是以辨证保健理论为指导，以中药为原料的保健产品，是中药大健康产业的重要组成部分，也是“治未病”的具体体现，具有鲜明的中国特色。中药复方保健产品的适用对象为亚健康状态人群，通过温和干预措施调节人体机能，达到降低患病风险目的。随着社会经济的发展，人民生活水平提高，大众对保健产品的需求持续上升。保障中药复方保健产品的安全和质量，有效防范安全风险，切实维护公众健康，推动产业发展是保健产品行业的首要任务。目前，有些中药复方保健产品仍然存在安全和质量问题，例如中药材及提取物原料掺假、残留有害物质、企业违规非法添加化学药品、经营销售时有虚假宣传等，这些问题的存在，严重败坏了中药复方保健产品的声誉、削弱了公众对传统中医药的信任和信心，阻碍中药复方保健产品的健康发展。全面收集和识别中药复方保健产品的安全风险、系统分析、科学评价，形成完整全面的安全性评价结果，是当前迫切需要解决的问题。现有的保健食品安全性评价主要集中在上市前的实验室评价，并不能对各个环节各个来源的风险进行全面收集和评价，无法满足安全风险防范的要求。本文以“治未病”为指导，基于风险防控的思路，讨论构建中药复方保健产品安全性评价体系的要素。

中药复方保健产品是采用中医理论组方，以国家公布的可用于保健产品中的中药材为原料，经过加工制成的保健产品。基于风险防控的思路，产品产生的各个环节均需要进行风险的收集和识别，包括原料、配方、制法工艺、实验室安全性评价、审评审批、生产和使用等，覆盖产品的整个生命周期。

1.原料的风险分析

1.1中药材

中药材的安全风险主要集中在伪、劣和毒素污染方面，《药品管理法》对假药和劣药有明确的规定，国家药品监督部门进行了解读。此外，还有大量关于具体的针对性方法的报道，如张裕民等在多年的工作中总结出目前造假掺伪主要有掺矾、掺盐、掺药渣、掺水分、掺灰面、掺糖或泥沙、掺入非药用部位、染色、掺入性状相似的非正品、喷香等方式，并详述了各自的鉴别方法。其中以染色为例，列举了一些药食同源或可用于保健食品的中药非法添加色素代表性检测方法，见表1。

毒素污染，包括农药残留、真菌毒素污染、重金属和有害元素等，属于公认的有毒物质，国内外食品标准中均进行了严格控制，如我国《食品安全国家标准食品农药最大残留限量》（GB2763-2021）。执行《中华人民共和国药典》和国家药品监督管理局颁布的补充检验方法，可以有效地检验和防控中药材原料中的这些风险因子。

1.2中药提取物

中药复方保健食品中的中药提取物原料，其风险主要来源于中药材原料、制法工艺。原料的风险如前文所述，就制法工艺分析，主要问题包括目前中药提取物标准尚不完善，存在部分中药提取物尚无国家标准等法定标准，检验方法不统一；部分中药提取物标准颁布时间较长，未及时更新，标准项目不健全；部分中药提取物非法定标准内容制定不规范等问题。此外，制法工艺中采用的试剂试药是否存在残留，如大孔吸附树脂的溶剂残留，也是必须考虑的风险因子。确定了原料、功能和标志性成分之后，固化相应的制法工艺，保证原材料安全性和有效性，才能够保证产品功效。

1.3配方

中药复方保健产品配方通常是根据中医方剂学理论和人用经验进行组方配伍。在中药配伍组方时，不仅考虑传统中药的药性理论（四气五味、升降浮沉等）、配伍禁忌（十八反、十九畏等）及君臣佐使等“组方用药”原则，还要考虑每味中药的现代研究对安全风险因子的发现，并对其进行识别和判断，如近年来对何首乌的安全风险研究。复方中药相互作用后的多样性，使保健产品在人体中可在多组分、多靶点发生拮抗或协同作用，复方中有时还会出现中药和营养素以及非中药类新食品资源原料的组合，这种基于复杂成分产生的复杂机制常常是研究的空白，需要特别重视，应主动收集使用反馈和分析实验室研究结果。

1.4制法工艺

制法工艺的风险主要有两个方面，一是所用溶剂、试药的残留，二是制法工艺对配方的影响。在确定指标成分后，制法的设计会以保证指标成分的转移率为目标，有可能会造成配方比例的改变，传统中药复方多使用水煎方式提取，但如果配方中的个别药味采取单独用有机溶剂提取的方式，虽然保证了指标成分转移率，但也使处方各个药味的组成比例发生改变，由此导致配方的风险失控。

2.审评审批风险分析

原国家食品药品监督管理局于2016年发布《保健食品注册与备案管理办法》等一系列规范性文件规范技术审评，以产品技术要求审评发补意见为例，在新《办法》实施3年（2018—2020）以来受理的申报资料中因产品技术要求发补的常见原因前10位为：原辅料质量要求、大肠菌群检测报告、检测方法列全文、生产工艺项、感官要求、与原批件不一致、内包材、理化指标增订、新老方法比对、净含量及允许负偏差，这些意见提示了在保健食品研发、生产和使用时需要注意的事项和存在的安全风险。

3.生产环节风险分析

在历年对企业的现场调研和国家监督抽验、省级监督抽验中，常见的风险因素可以归纳为：违规生产和安全管理不规范。其中违规生产主要有：非法添加药物、私自更改生产工艺、生产假冒伪劣产品等。

保健食品中非法添加药物，以增强其声称的功能是保健食品市场非法现象的主要表现形式。目前保健食品非法添加的重点监管区域为：减肥、增强免疫力、辅助降血脂、辅助降血压、改善睡眠和缓解体力疲劳，参考文献内容，表2对保健食品中添加的药物种类进行了分类总结。

保健食品生产企业的产品质量安全风险来源分为人、机、料、法、环、测六大因素。从产品生产安全风险评价的角度看，生产企业可以通过加强质量体系来防控，对产品的功能效果而言，非法添加药物应作为主要安全风险。

4.使用环节的风险分析

药食同源的植物类中药材大多可食用或代茶饮，但并非所有人群都适合，部分中药材潜在不良反应也逐渐被认知。如小蓟能凉血止血、散瘀解毒消肿，但其可致脾胃虚寒，便溏泄泻者慎用。马齿苋的草酸含量比较高，短时间大量服用，会形成草酸钙在肾里面不断积聚，导致肾小管急性损害。蒲公英单方保健品用于增强免疫力。口服蒲公英煎剂偶见恶心、呕吐、腹部不适及轻度泄泻等胃肠道反应，亦有可能出现全身瘙痒、荨麻疹等。

常年使用中药复方保健产品的人群中以老龄人口居多，很多自身患有高血压病、失眠、糖尿病及冠心病等基础疾病，在服用药物对自身疾病开展治疗的同时服用中药复方保健产品，中西药相互作用对应的不良反应发生率会大幅提高。表3中总结了一些含有中药的保健产品与西药共同应用时可能产生的不良反应。

中药复方保健产品的安全风险来自全生命周期的各个环节，风险收集、识别的目的是有效地实现产品安全风险防控，结合保健产品现状和责任的划分，中药复方保健产品安全评价体系的构成及要素可以包括研发、生产和使用3个部分和各自要素，实现对生命周期全覆盖。

1.研发部分

1.1中药材原料

引入中药材饮片管理安全信息，如品种中药材种子种苗繁育信息、种植（养殖）信息、药材产地加工信息、中药材及饮片贮存信息、养护与包装信息、运输信息等，最终达到中药材及中药饮片质量可追溯、可控制，进而建立中药材数字化信息平台，实现全产业链的稳定、有序发展。

1.2配方

有学者尝试研究以经典方剂的药性组合模式为模板，基于二分图和贪婪算法进行组方设计，以期达到组方设计过程自动化。目前建议使用中医药经典著作中收录的食药并用方剂和食药并用物质，以及民间已经积累的大量中药保健方剂，以降低组方配伍风险。在完成中药复方的配伍后，可以使用现代化研究手段佐证组方中选取的中药，配伍后可以达到减毒增效等作用。

1.3安全性毒理学评价

《保健食品及其原料安全性毒理学检验与评价技术指导原则》（2020年版）明确规定了保健食品毒理学试验的主要项目，同时规定需依据食品安全国家标准GB15193系列的相关评价程序和方法开展试验。试验包括：急性经口毒性试验、遗传毒性试验、28天经口毒性试验、致畸试验、90天经口毒性试验、生殖毒性试验、毒物动力学试验、慢性毒性试验、致癌试验、慢性毒性和致癌合并试验。

1.4审评审批

国家市场监督管理总局食品审评中心保健食品注册管理信息系统，首次建立审评意见数据库，可对关键字进行筛选，包括“符合要求”“补充”或“重新提供”“规范”等，并通过Excel软件分别对各项指标进行描述性统计分析。但目前系统仅限申请人自查自省，以规范高质量申报资料，加快审评审批进度。希冀能将审评意见数据库适当放宽对浏览者的限制，可查询匿名产品的发补及不通过的审评意见，使研发者及时汲取前人经验，避免同样失误在不同产品中的重复出现，使保健食品的研发和生产良性健康地发展。

2.生产部分

保健食品生产企业的产品质量安全风险来源的六大因素，以料为例，生产企业需对原辅料和包装材料的采购、验收、储存、领用、退库及保质期等管理，建立台账，实时更新实行动态管理。生产过程需要建立完整地的质量控制体系。

3.使用部分

我国政府对于上市后保健食品同样实施严格监管，主要集中在保健食品标签、说明书、广告是否合规、内容是否与注册或备案时一致等方面，而对消费者使用保健食品之后的不良反应信息的反馈不够重视。应当加强建立不良反应信息反馈和共享平台来完善消费环节的监管，通过信息反馈和共享平台、食品专业人士、食品科研人员和消费者自愿报告由保健食品引起的不良反应或疾病，以便监管部门迅速获取保健食品安全信息，告知公众，并尽快采取行动，惩治违法行为。

有效质量控制是保证安全评价结果真实有效的关键，国家对此高度重视，颁布了《食品安全法》《产品质量法》等法律法规，各个领域颁布了相应的规范，从体系机制和制度上，起到保障产品质量的作用。

1.中药材

国家药监局、农业农村部、国家林草局、国家中医药局联合发布《中药材生产质量管理规范》[良好农业规范（good agricultural practices， GAP）]，用于中药材生产企业规范生产中药材的全过程管理，是中药材规范化生产和管理的基本要求。

2. 安全评价试验

安全性评价试验遵循良好实验室规范（good laboratory practice，GLP），目前国家药品监督管理局版GLP仅限于规范药物非临床研究质量，尚未引入保健食品注册检验。如果保健食品注册检验引入GLP管理，可以大大降低保健食品注册、再注册检验的风险因子。GLP管理体系通过实施系统严格的质量检查，极大程度地降低数据伪造的可能性，保证安全性评价数据的真实性。通过严格的制度确保试验数据和操作被准确全面记录，通过系统的存档保证每项试验档案资料的齐备，以此实现试验数据和结果的可追溯性。试验原始记录和档案记录更为详细，从而能够实现此类试验的重现性。同时，实施GLP管理还是促进安全性评价数据国际互认的基础。

3.生产阶段

我国1998年发布了《保健食品良好生产规范》（GB17405-1998），2022年中国食品药品检定研究院、中国营养保健食品协会、中国保健协会3家单位受国家卫生健康委员会委托开展《保健食品良好生产规范》（GB17405-1998）修订工作，就保健食品生产相关的保健食品清洁作业区要求、不同剂型/食品形态关键控制点等内容进行了调研。这表明我国政府相关部门正在逐步完善保健食品行业生产过程的质量控制。

中药复方保健产品安全性评价体系的数字化要素

基于风险的全生命周期安全评价体系会面临大量信息和数据的收集、整理、分析、汇总、决策，同时，还会积累形成数据资源，可为产品的使用、新产品的研发提供支撑，有助于推动产业的高质量发展。随着云计算、大数据、区块链、人工智能的广泛应用，全球都在经历着一场数字革命，中国健康传媒集团率先设立了国内首家保健食品领域的风险预警平台，根据保健食品生产、经营等行业特点，从电商网站评论数据、贴吧、社交媒体等数据源大规模地采集原始数据，接入工商数据、法院执行数据等，并根据国产、进口、功能功效、适用人群等进行分类并存储在预警平台中，通过数据计算、模块分析，以指数化方式从品牌、产品、价格等维度做风险排名预警，协助监管部门加强管理，旨在风险尚未酿成前及时发现，实现真正意义上的提前预警。

如前所述，中药复方保健产品安全评价体系的构成包括的3个部分，均有比较成熟的数字化系统，如GAP、GLP、生产质量管理规范（good manufacturing practice，GMP）的管理系统，为全体系实现数字化提供了可行的基础，在构建整个体系的数字化系统时，应考虑的要素包括：系统集成的便捷、数据的安全、系统运行的经济高效和选择适用的分析工具。当前，国家对信息安全高度重视，具有自主产权的云计算、区块链和专业管理系统已经普及应用，可以在国家有关部门统一指导下，利用现有条件，通过集成，形成数字化中药复方保健产品的安全评价体系，覆盖中药复方保健产品研发、生产、使用的全链条，集成各方信息，动态检测并进行趋势预测，建立覆盖全国的中药复方保健产品的安全风险预警平台。

中药复方保健产品安全性评价体系的3个组成阶段：研发、生产和使用，可有效划分各部分安全性责任，涵盖了产品全生命周期。严格把控各个时期的风险来源，实施全面、完整、规范的安全性评价措施，建立健全安全评价体系，是中药复方保健产品突破瓶颈，降低产品安全性风险，得以顺利健康发展的重要基础。