【专论】中药中外源性有害残留物标准现状与监管建议

时间：2023-07-08人气：作者：药夫

中药中外源性有害残留物标准现状与监管建议

王莹，刘芫汐，刘丽娜，李耀磊，左甜甜，于健东，金红宇*，魏锋，马双成*

中国食品药品检定研究院，北京 102629

随着中医药的不断发展，中药的应用已经扩展到多个国家和地区，世界卫生组织（WHO）调查显示，世界75%的人口正在使用中草药来满足基本的医疗保健需求。近年来，为满足对中药不断增长的需求，中药种植品种及种植面积不断扩大，由人工种植引发的外源性有害残留污染问题成为社会关注的焦点。一般认为，中药外源性有害残留物主要包括农药、重金属、黄曲霉毒素、二氧化硫等。自《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2000年版开始，中药标准正文及附录中陆续收录了有机氯类农药残留、重金属及有害元素、黄曲霉毒素、二氧化硫等检测方法和限度要求，至正在执行的《中国药典》2020年版，涉及中药外源性有害残留物检测的标准不断完善。本研究通过梳理中药中外源性有害残留物检测标准发展过程、比较国内外有害残留物标准、总结中药中外源性有害残留污染情况，分析中药中外源性有害残留监控的重点关注对象及发展方向，为中药安全性监管政策的制定提供思路和参考。

1►我国中药中外源性有害残留物标准情况

1.1　中药中农药残留标准情况及历史沿革

在检测方法方面，《中国药典》2000年版收载了9种有机氯农药、12种有机磷农药和3种拟除虫菊酯类农药的气相色谱测定方法；《中国药典》2015年版农药检测增加了第四法测定，即农药多残留量测定法（质谱法）；《中国药典》2020年版增加了“第五法药材及饮片（植物类）中禁用农药多残留测定法”，对植物类中药材及饮片中的33种禁用农药（包含其代谢物、异构体等共计55个单体）进行测定，同时增加了第四法的农药检测指标。在检测品种方面，自《中国药典》2000年版首次在甘草、黄芪项下增加了有机氯农药的检查项，包括4个单体六六六、4个单体滴滴涕及五氯硝基苯9种农药；《中国药典》2010年版在人参总皂苷和人参茎叶总皂苷项下增加了有机氯农药的限度检查；《中国药典》2015年版增加了人参、西洋参2个药材中有机氯农药残留测定，涉及17种有机氯农药指标；《中国药典》2020年版除个别品种下有有机氯农药限量检查规定外，在通则“0212药材和饮片检定”下对植物类中药材及饮片中的禁用农药进行一致性规定，要求其禁用农药不得检出（不得过定量限）。

1.2　中药中重金属及有害元素标准发展历史沿革

随着国家对中药中重金属残留问题日益重视，自《中国药典》2005年版开始增加了中药重金属限量及检测内容，在黄芪、甘草、丹参、白芍、金银花、西洋参项下增加了重金属及有害残留限度规定，近年来又陆续对重金属检测方法及品种进行修订；《中国药典》2020年版正文项下规定了28种中药材及饮片（人参、三七、山茱萸、山楂、丹参、水蛭、甘草、白芍、冬虫夏草、西洋参、当归、牡蛎、阿胶、昆布、金银花、珍珠、栀子、枸杞子、桃仁、海螵鞘、海藻、黄芪、黄精、葛根、蛤壳、蜂胶、酸枣仁、白芷）、7种植物提取物（人参茎叶总皂苷、人参总皂苷、三七总皂苷、灯盏花素、茵陈提取物、桉油、薄荷脑）及6种成方制剂（无比山药丸、妇必舒阴道泡腾片、活血止痛胶囊、蚝贝钙咀嚼片、银黄清肺胶囊、紫雪散）的重金属及有害元素限量检查，同时增加了雄黄中三价砷（As）、五价As和朱砂中二价汞（Hg）的限量规定。在检测方法方面，《中国药典》自2000版收录原子吸收光谱法（AAS）后不断更新和补充；《中国药典》2020年版收录了AAS、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）对中药中重金属及有害元素进行测定；此外，部分重金属及有害元素的毒性与其形态、价态密切相关，《中国药典》2020年版中亦收录了高效液相色谱（HPLC）-ICP-MS对元素的形态和价态进行分析。

1.3　真菌毒素标准发展历史沿革

《中国药典》2005年版首次收录采用液相色谱法对中药中黄曲霉毒素进行测定。《中国药典》2010年版在桃仁、酸枣仁、陈皮、胖大海、僵蚕5个品种下增订了黄曲霉毒素的限度检查。《中国药典》2015年版增加了黄曲霉毒素的高效液相色谱串联质谱法（HPLC-MS/MS），同时正文在柏子仁、莲子、槟榔等14个品种项下增加了黄曲霉毒素的限度检查。《中国药典》2015年版还增订了“9305中药中真菌毒素测定指导原则”，列出了7类11种真菌毒素的多套检测方法，包括HPLC、HPLC-MS/MS及酶联免疫检测技术。《中国药典》2020年版正文项下规定了九里香、土鳖虫、大枣、马钱子、水蛭、地龙、肉豆蔻、延胡索、全蝎、决明子、麦芽、远志、陈皮、使君子、柏子仁、胖大海、莲子、桃仁、蜈蚣、蜂房、槟榔、酸枣仁、僵蚕、薏苡仁24个品种项下黄曲霉毒素的限度检查，同时薏苡仁品种项下新增玉米赤霉烯酮的限度检查。

1.4　中药中外源性有害残留物检测标准总体发展趋势

从中药中外源性有害残留检测的发展可以看出，历版《中国药典》有关外源性有害残留检测标准的更新是递进式逐步完善的，这与中药材种植规模的不断扩大、监管部门的重视及分析技术的进步紧密相关。随着检测技术的大幅度提升，目前所收录的ICP-MS、气相色谱串联质谱法（GC-MS/MS）、HPLC-MS/MS等相较于传统的HPLC、GC、AAS灵敏度、专属性更佳，属于高通量测定法，更能满足目前外源性有害残留筛查的要求。检测的中药品种呈现递增趋势，具有较强的针对性，增加限度规定的品种多是结合市场调研和实际污染情况，主要聚焦于高风险中药品种、高风险残留指标（如禁用农药）的监控。

2►我国中药中外源性有害残留物标准与国际植物药中有害残留检测标准的比较

2.1　农药残留检测标准

日本、美国、欧洲作为国际上植物药应用较为广泛的国家和地区，其药典标准中均收录了农药残留的相关规定。例如，《美国药典》（《The United States Pharmacopeia》，USP）2022年版中对植物药中农药残留做出一致性规定，规定了植物药中76种农药的最大残留限量（MRL），要求收载的植物药均要进行农药残留限度检查。《欧洲药典》（《European Pharmacopoeia》，EP）由欧洲药品质量管理局（EDQM）负责出版和发行。EP 11.0版对收录的植物药农药残留亦采用一致性规定，其检查指标及MRL值与USP一致。由于植物药基质的复杂性和农药指标的多样性，EP和USP均没有提供具体的检测方法，这一点与《中国药典》2020年版有较大差异。《日本药局方》（《Japanese Pharmacopoeia》，JP）由日本药局方编辑委员会撰写，日本厚生省颁布执行。2022年出版的JP第18版对收载的部分药材农药残留进行了规定，如对人参、黄芪等药材进行了农药残留限度检查，农药残留指标涉及总六六六、总滴滴涕及五氯硝基苯，不同品种的限量值为0.2~1.0 mg·kg^–1。《韩国药典》（《Korean Pharmacopoeia》，KP）10.0版中也规定了近200种中药材的农药MRL值。

2.2　重金属及有害元素检测标准

在检测技术方面，USP 2022年版和EP 11.0版均收录了AAS、ICP-MS及电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-AES）对植物药中的铅（Pb）、镉（Cd）、As、Hg进行测定；《中国药典》2020年版除收录以上方法外，还增加了元素形态价态分析HPLC-ICP-MS，主要用于矿物药中重金属形态价态的测定。我国中药中重金属及有害元素测定方法基本处于国际领先水平。从限量值规定来看，国内外有关植物药中重金属和有害元素限量标准存在较大差异（表1）。

我国已颁布中药重金属限量标准的严格程度与美国、日本、欧洲等国家和地区相当。在品种方面，美国、欧洲等国家和地区，以及WHO等国际组织制定了一致性限量要求，主要关注植物药的限度检查。《中国药典》2020年版涉及中药材中重金属限量检查的有38种，主要为植物药（包括海洋药物）、动物药及矿物药等；同时，新增了中药中重金属及有害元素的限度指导值，规定药材及饮片（植物类）中Pb不得过5 mg·kg^–1、Cd不得过1 mg·kg^–1、As不得过2 mg·kg^–1、Hg不得过0.2 mg·kg^–1、Cu不得过20 mg·kg^–1。值得注意的是，标准根据其实际情况设定不同类中药的限度值，一般来讲，动物药中的重金属限量值比植物药高，这与重金属残留沿着食物链富集的特性有关。例如，水蛭项下规定Pb不得过10 mg·kg^–1、As不得过5 mg·kg^–1、Hg不得过1 mg·kg^–1，明显高于植物药项下的限度值；同时，对于矿物药重点关注重金属的形态和价态测定。

2.3　黄曲霉毒素检测标准

黄曲霉毒素具有肝毒性，以及致畸、致癌和致突变等危害。中药在种植、采收、炮制加工、贮藏等各个环节都有可能出现黄曲霉毒素污染，这是影响中药安全的重要因素。为保证用药安全，各标准中对中药中黄曲霉毒素进行了限度规定（表2）。可以看出，EP 11.0版对所有植物药规定了黄曲霉毒素的限度检查，USP 2022年版对24种植物药及提取物中的黄曲霉毒素进行限度规定。从限度值来看，EP 11.0版最为严格，《中国药典》2020年版对24个中药品种的黄曲霉毒素限度值介于EP 11.0版与USP 2022年版之间。

表1　各国家/组织标准中药中重金属残留限量标准

表2　各标准中药中黄曲霉毒素限量标准

3►中药中外源性有害残留污染现状

3.1　中药中农药残留污染情况

根据本课题组已完成的“十一五”“十二五”“十三五”国家“重大新药创制”科技重大专项及国家药典委员会标准提高任务，结合近年来中药中农药残留总结性文献，对中药中农药污染实际情况进行分析。1）中国食品药品检定研究院中药民族药检定所（以下简称中检院中药所）于2011年对120个中药品种的农药残留情况进行测定，结果显示，农药残留检出率达40%，但大部分样品农药残留量都低于0.1 mg·kg^–1，检出残留水平较低；值得关注的是，不同药用部位农药残留检出特点差异较大，花类、果实类及多年生根茎类是重点污染品种；同时部分中药品种检出了禁用农药（滴滴涕、氟虫腈等）。2）黄璐琦课题组于2017年对542批中药材进行农药残留检测，结果发现，农药检出率达48.5%，同时检出六六六、滴滴涕、涕灭威、克百威、硫丹和三氯杀螨醇等禁用农药。3）李慧君等于2019年对中药材农药残留污染研究报道进行汇总，发现我国中药材普遍存在农药残留的问题，特别是有机氯、有机磷和拟除虫菊酯类农药在中药材中均有检出和超标，且不同药用部分污染情况差异较大；部分品种检出六六六、滴滴涕、水胺硫磷和氟虫腈等禁用农药。4）郭兰萍课题组于2022年对近5年文献中的28 258条中药材农药残留含量数据进行归纳分析，认为中药材中虽有一定程度的农药残留，但超标不严重。从近5年中药中农药检出情况结果分析来看，有机氯类农药检出率为26.24%，超标率为1.77%；氨基甲酸酯类检出率为12.83%，超标率为0.22%；有机磷类检出率9.76%，超标率1.48%；拟除虫菊酯类检出率为16.07%，其他类农药检出率为21.63%，但均未超标。5）中检院中药所于2022年采用GC-MS/MS和HPLC-MS/MS对10种大宗药材品种共1017批中上百种农药进行测定，结果显示89.2%的样品含有1种或多种农药残留，60.5%的样品中的农药残留质量分数<0.02 mg·kg^–1。同时，采用危险指数法进行健康风险评估，结果表明中药中农药残留尚不会对人群构成不可接受的健康风险，然而部分品种仍有禁用农药检出且超标现象，应引起重视。

3.2　中药中重金属及有害残留污染情况

中检院中药所Zuo等采用ICP-MS测定了2245批中草药中Pb、Cd、As、Hg、Cu的含量，并采用危害指数法对其进行风险评估，结果表明2245批中药材中Pb、Cd、As、Hg、Cu的平均质量分数分别为1.566、0.299、0.391、0.074、8.386 mg·kg^–1，风险评估结果显示绝大部分中药中重金属残留量不会对人群构成不可接受的健康风险。聂黎行等对295个品种15 054批中成药样品中的Pb、Cd、As、Hg、Cu残留量进行分析，同时采用靶标危害系数法对其进行健康风险评估，结果显示口服液、糖浆剂、合剂、酊剂、注射剂风险较低，其他剂型个别品种和样品风险高，提示应重视丸剂、胶囊剂、片剂、散剂，尤其是原粉制剂中Hg、Pb、As的残留风险。郭兰萍等通过文献调研，对2000—2016年中药中Pb、As、Cd、Hg 4种重金属元素的残留数据进行统计分析，结果表明此4种重金属的超标率分别为 3.46%、4.03%、2.91%、1.41%。

3.3　中药中真菌毒素污染情况

刘丽娜等开展了220余种常用中药材、中成药制剂近2100批样品中黄曲霉毒素的筛查工作，同时对其进行初步风险评价，结果表明，虽然整体检出率不高，但部分品种（如莲子、槟榔、使君子）中黄曲霉毒素检出较高，有些品种检出率高达70%。2019年，尹宁宁等对陈皮、胖大海等21种共计80批药材中黄曲霉毒素进行测定，结果发现黄曲霉毒素B₁、黄曲霉毒素B₂、黄曲霉毒素G₁、黄曲霉毒素G₂的检出率分别为53.3%、23.8%、16.3%、20.0%，不合格率为6.3%。周恒等在对100多个中药品种开展真菌霉毒素筛查中发现，样品中真菌毒素检出率高达60%，检出的毒素种类包括黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏马菌素、玉米赤霉烯酮、链格孢霉毒素等。

3.4　中药中外源性有害残留污染状况评价

根据对近年来本课题组内部检测数据及文献报道分析发现，相较于21世纪初期，中药中外源性有害残留污染防控取得了阶段性成效。在种植过程中使用高毒、剧毒农药及贮藏加工过程中的不规范操作等问题得到了一定程度的改善。具体来看，农药、重金属及黄曲霉毒素总体检出率不高，且绝大部分残留物检出量较低。尤其是中药中重金属残留检测数据显示，近年来大部分中药品种重金属检测合格率达90%以上。同时，通过风险评估初步认为，大部分品种中农药、重金属及黄曲霉毒素残留量值尚不足以引起较大的安全风险。这与国家监管部门在监管政策上积极倒逼与引导，以及中药标准检测方法和限量的逐步完善密切相关。值得注意的是，对于部分品种及指标，残留形势仍较为严峻。在花、果实和全草类中药（如菊花、陈皮、金银花、枸杞、石斛、当归等）中仍有禁用农药检出，甚至部分农药残留量超过限量值的20倍，急性风险不可接受；在部分品种（如槟榔、柏子仁、土鳖虫等）中黄曲霉毒素超标率仍较高，污染状况不容乐观。同时，禁用农药及黄曲霉毒素多具有高毒及“三致”（致癌、致畸和致突变）作用，日常使用中有引起药用风险的可能性，故禁用农药及黄曲霉毒素应是目前中药安全性监管的重点关注方向，必要时对其进行合理的监督检测。

4►中药中外源性有害残留监管的建议

4.1　加强产业链源头监管

中药种植、贮藏过程是中药生产的最初环节，要解决中药外源性有害残留污染问题，首先要加强产业链源头的监控和管理。农药、化肥的过度不规范使用及种植基地土壤、水质的污染是中药中农药、重金属超标等问题的根源。故在种植过程中，应根据中药生长特性，规范使用农药、化肥等，严禁使用禁限用农药，更多地采用人工防治、生物防治等技术降低病虫害的发生，按照农药的安全间隔期进行药材采收，避免出现农药超标现象；同时，在种植基地选址过程中注意土壤、水质中重金属、农药残留的监控，及时开展修复工作，降低重金属污染的可能性；按照标准程序控制中药材基地条件，严格控制植株间距，研究有效且低成本的干燥、防腐技术，加强对种子育苗过程中内生真菌的研究，减少黄曲霉毒素残留。此外，加强良好农业规范（GAP）种植基地建设，培养一线种植人员的规范种植理念和专业技能，充分发挥GAP种植对中药质量提升的引导作用。2019年发布的《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出，应推行中药材生态种植、野生抚育和仿生栽培。中药生态种植更加注重中药资源对环境条件的适应和顺应，以及对各种自然环境资源的充分利用，在防止有害物质产生和污染、强化绿色安全生产、保障药材质量安全和环境生态安全等方面具有一定优势。康传志等梳理了全国八大道地药材产区常见中药材生态种植模式，为指导和推广中药材生态种植提供了参考。

4.2　关注中成药中外源性有害残留情况并制定相应检测标准

中成药是中药材的终产品，也是日常生活中应用最广泛的中药产品。中成药一般由中药粉末直接入药或提取加工后制成。如果用于生产中成药的中药材存在外源性有害残留污染，那么在其加工过程中有害污染物可能会转移至中成药中，产生用药风险。目前，有关中成药中外源性有害残留的报道显示，部分品种可能存在外源性有害残留物超标的问题，如周恒等研究表明，活血止痛胶囊样品中黄曲霉毒素检出率高达96%，人参养荣丸中农药检出率为100%，且有禁用农药检出。《中国药典》2020年版仅在极个别成方制剂项下规定了有害残留物的限度检查，如眊贝钙咀嚼片、妇必舒阴道泡腾片等。此外，对中药注射剂中Pb、Cd、As、Hg、Cu进行了一致性限度规定，其他中成药品种尚未涉及有害残留物的检测。鉴于此，应加强对中成药中外源性有害残留的监测，基于中药加工特点对各类污染物的转移规律进行研究，总结污染物转移共性特点，结合中成药临床使用情况，为中成药品种中外源性污染物检测标准的制定提供参考。

4.3　加强部门间合作机制并促进部门间标准转化

中药从种植到成药生产链条较长且属于跨部门监管，仅依靠药品监督管理部门不能保证中药饮片安全。中药材兼具农产品和药品双重属性，农业部门对其种植过程的监管是保证中药质量的关键环节。中药种植过程中农药的使用应符合农业部门农药登记的要求。近年来，虽然中华人民共和国农业农村部对小作物中农药登记及限量标准制定关注度逐渐增加，但在中药种植中实际使用的农药仍远远超过已登记的农药品种。积极联合农业部门、调动企业主动性、促进中药材农药的登记管理，是从根本上避免中药材种植中农药滥用现象的重要途径。同时，随着农业部门对小作物登记的不断重视，小品种MRL数目显著增加，特色小宗作物的限量标准高达589项。从《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2016）到《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021），其中涉及药用植物限量的标准数量有了明显增加。《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2016）仅收录5种药用植物的MRL值，而《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）规定了枸杞、人参、石斛、三七、元胡、白术、金银花、百合和贝母9种中药材中56种农药的MRL值。此外，还统一规定药用植物中43种农药的MRL值。《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB 2763—2021）中MRL的制定多通过田间试验作物的实际残留值结合风险评估结果获得。然而，中药品种繁多，若每个品种都采用此方式，则时间、费用投入极大，难以在短期内实现。建议积极联合农业部门制定科学的标准转化原则，适当进行品种归类，完善中药标准中农药残留的标准体系，此方式更加科学、高效，且减少了资源浪费。中检院中药所正在积极开展此方面工作，起草相应的转化指南。

4.4　尽快构建中药中外源性有害残留数据监测体系，基于大数据分析形成风险预警

开展例行监测任务是我国农业及食品安全监管部门判断农产品、食品风险及制定相应监管政策的有效途径。近年来，随着中药中外源性有害残留检测标准的不断完善，各中药品种中外源性污染物的报告及研究论文越来越多。药检部门在进行药品评价性抽检工作时，也将外源性有害物污染情况作为抽检品种重要的质量评价指标之一。然而，由于中药中外源性有害残留标准及检测技术尚处于发展状态，现有研究力量较为薄弱，研究数据零散。由于缺乏目标明确的顶层设计，数据代表性一般，准确性有待考察，难以抓取出可靠数据信息为监管提供支持。建议建立国家层面的监控计划，有方向地开展定期例行监测，构建中药中有害残留数据监测系统并利用风险评估手段识别高风险指标和品种，为中药安全性监控政策的制定提供有力支撑。

参考文献（略）

来源: 王莹,刘芫汐,刘丽娜,等.中药中外源性有害残留物标准现状与监管建议[J].中国现代中药,2023,25(5):943-950.

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